Пятый сезон рассказывает историю противостояния Винчестеров с Люцифером. Выяснилось, что Сэм является истинным сосудом для демона, тогда как Дин служит вместилищем архангела Михаила. По замыслу Люцифера и Михаила, после их решающего сражения половина земного шара должна была быть уничтожена. Именно поэтому ангелы и демоны стремились убедить Сэма и Дина дать согласие на вселение архангелов (ведь без согласия человека ангел не мог войти в его тело). В то же время Гавриил делится с ними информацией о ключе от клетки Люцифера — Кольце всадников. Кастиэль восстает против небесных сил, а также стоит отметить усиливающуюся связь между Бобби и Кастиэлем, тогда как отношения Сэма и Дина постепенно охлаждаются.
