Сезон повествует о молодых хирургах-интернах и ординаторах, а также об их опытных наставниках, которые сталкиваются с испытаниями на пути к профессиональному успеху в условиях жесткой конкуренции. События разворачиваются в хирургическом отделении вымышленной больницы Сиэтл Грейс, находящейся в городе Сиэтле, штат Вашингтон. Основной сюжетной линией сезона становится процесс адаптации персонажей к новым обстоятельствам после значительных потерь: любимая коллега героев, доктор Стивенс, скончалась вследствие распада своего брака; другой ключевой персонаж, О'Мэлли, погиб на премьере сезона, будучи сбитым автобусом; а новый кардиоторакальный хирург Тедди Альтман занял место в больнице.
Дальнейшие сюжетные повороты включают повышение доктора Шепарда до заведующего хирургическим отделением, слияние больницы Сиэтл Грейс с близлежащим госпиталем Мерси Уэст, что привело к появлению новых врачей и специалистов. Однако жизнь нескольких персонажей оказалась под угрозой: когда муж скорбящей умершей пациентки открыл стрельбу в больнице в стремлении отомстить за гибель своей супруги, это событие стало поворотным моментом для всего персонала.
